Hintergrund

Hirntumoren machen etwa 20 % der bösartigen Erkrankungen des Kindesalters aus; und unter den Hirntumoren sind wiederum rund 20 % sogenannte hochmaligne Gliome, also v.a. Glioblastome (GBM; °IV nach der WHO-Klassifikation) – bei Erwachsenen sind sie mit 50% sogar die häufigste Hirntumorart. Diese Art von Tumoren sind auch heute noch - trotz möglichst vollständiger Operation, Bestrahlung und Chemotherapie mit dem Alkylanz Temozolomid - für die meisten Betroffenen tödlich; nur 3-10 % überleben 5 Jahre. Die Behandlungslimitation der Standardtherapie und das damit einhergehende verringerte Gesamtüberleben unterstreichen die dringende Notwendigkeit neuer und erweiterter Therapiemodalitäten.

Zielsetzung

Hirntumor-Biobank:
In den vergangenen Jahren wurden in Rostock, mit Einverständnis der Patienten und Angehörigen, Gewebeproben von WHO-Grad I-IV Hirntumoren gesammelt und damit eine Biobank aufgebaut. In unseren Untersuchungen zeigt sich, dass die molekulargenetischen Merkmale mit einer hohen biologischen Heterogenität einhergehen, die wiederum in gänzlich unterschiedlichen Phänotypen resultieren. Hierbei werden die Zellen der Patienten sowohl in zweidimensionalen, also 2D – als auch im 3D in vitro-Zellkulturmodellen (Neuro- als auch Stammzell-ähnliche Sphäroide) kultiviert.

Substanztestung an Patienten-abgeleiteten Tumormodellen
Mit Hilfe dieser Patienten-individuellen Zelllinien können Stoffwechselwege als prädiktive Targets identifiziert werden und zielgerichtete Therapeutika Anwendung finden:

Das mikrobielle Enzym Arginin Deiminase (ADI)
Arginin stellt eine semiessentielle Aminosäure für eine Vielzahl von Zellen dar. Ein Teil unserer Glioblastomzelllinien sind Arginin-auxotroph, was sie für einen gezielten Abbau dieser Aminosäure empfänglich macht. Der Einsatz des mikrobiellen Enzyms Arginin Deiminase (ADI), ursprünglich gewonnen aus Streptococcus pyogenes (in Zusammenarbeit mit der AG Fiedler), ist damit ein potentielles Target bei der Behandlung von GBM. In Kooperation mit PD Dr. Tomas Fiedler und PD Dr. Claudia Maletzki arbeiten wir nun an einem erweiterten Arginin-Entzugs-Ansatz.

Cyclin-abhängige Kinase-Inhibitoren (CDKi)
Cyclin-abhängige Kinasen (CDK) gehören zur Familie der konservierten Serin-/ Threonin-Proteinkinasen und spielen eine wesentliche Rolle bei der Regulation des Zellzyklus, bei der Aufrechterhaltung der Homöostase als auch der normalen Zellproliferation. Genomanalysen konnten aufzeigen, dass etliche Tumorentitäten, dazu zählt ebenso das GBM, Veränderungen in den CDK-vermittelten Signalwegen aufweisen. Dementsprechend stellen CDK-Inhibitoren einen weiteren Ansatz dar, um effektiv das GBM-Wachstum einzudämmen.

GD2-Antikörper
Das Disialogangliosid GD2 wird u.a. in hohem Maße von Tumoren der Neuralleiste wie dem Neuroblastom exprimiert. Bei pädiatrischen Neuroblastom-Patienten stellt GD2 nicht nur einen diagnostischen Marker dar, sondern bildet ebenso eine Grundlage für eine GD2-gerichtete Therapieoption. In Zusammenarbeit mit der AG von Prof. Dr. Holger Lode, Greifswald, wird nun untersucht, inwiefern der Einsatz des von ihnen entwickelten spezifischen GD2-Antikörpers ebenso eine Behandlungsmodalität bei dem GBM begründet.

Entwicklung experimenteller Hirntumortherapien an „Organ on a Chip“ und Tiermodellen
Perspektivisch ist geplant die vielversprechendsten Therapieoptionen im subkutanem bzw. orthotopen Tiermodell als auch auf neuartigen 3D-Kultur-„Chips“ zu validieren.

miRNA in Burkitt-Lymphomen
Burkitt Lymphome (BL) sind die häufigsten B-Zell-Lymphome bei Kindern und umfassen ungefähr 40% aller kindlichen Non-Hodgkin-Lymphome (NHL). Bis dato sind die globalen microRNA Expressionsmuster von BL noch icht im Detail untersucht. Wir verwenden microRNA Arrays und qPCR um microRNA Expressionssignaturen in Burkitt-Lymphomen zu analysieren. Unser Fokus ist, diese Daten mit klinischen und pathologischen Aspekten zu korrelieren, um ein besseres Verständnis für die molekularen Mechanismen dieser Erkrankung zu gewinnen.